《Resident Evil 0》作为经典生存恐怖系列《Resident Evil》的重要前传作品，将时间线拉回一切灾难的开端，深度揭示了“Mansion Incident”背后不为人知的真相。
故事发生在1998年，《S.T.A.R.S.》Bravo小队在前往调查浣熊市郊区一连串离奇杀人事件的途中坠机，被迫深入危机四伏的森林区域。玩家将同时操控新人女警Rebecca Chambers与身世神秘的死刑犯Billy Coen，在充满未知威胁的列车与研究设施中求生。他们之间微妙的信任关系与互动，也成为推动剧情发展的关键。
